纽兰格林
重组人纽兰格林(rhNRG-1, Neucardin™)
重组人纽兰格林(NeucardinTM)是由泽生科技自主研发、用于治疗轻、中度慢性心力衰竭的全球原创基因工程药物。其优势在于能直接作用于受损的心肌细胞,修复心肌细胞结构,改善其收缩及舒张功能,从而改善患者心脏功能、逆转心室重构,并可显著降低目标患者全因死亡率及再入院率,提高生活质量。
重组人纽兰格林通过与心肌细胞表面的ErbB4受体结合,介导ErbB2/ErbB4异源二聚体的形成,进一步激活下游MAPK、PI3K的信号传导通路,对心肌细胞的存活、分化、结构重组及收缩功能等具有多方面的作用。例如,细胞水平研究发现,重组人纽兰格林可加强心肌细胞之间的闰盘连接,使紊乱的心肌细胞结构有序化。动物药效试验研究表明,重组人纽兰格林可以降低缺血、缺氧、病毒感染等因素对心肌细胞的损害程度,修复受损的心肌细胞结构,加强心脏功能,改善心脏的血流动力学。
Neucardin™是一种重组蛋白药物,来源于人体内自然存在的Neuregulin-1的活性多肽片段。其作用机制是通过与心肌细胞表面的表皮生长因子受体家族成员ErbB4受体结合,介导ErbB2/ErbB4异源二聚体的形成,激活下游一系列信号通路,发挥修复心肌细胞结构、改善心脏功能的作用。泽生科技全球首次发现,重组人纽兰格林可通过两条关键通路改善心脏功能:一条途径是增加心脏特异性肌球蛋白轻链激酶(cMLCK)的表达,促进肌球蛋白轻链(MLC-2v)磷酸化,由此促进心肌肌节重组,增强心肌的收缩能力;另一条途径则是抑制心肌蛋白磷酸酶(PP1和PP2)的表达,减少受磷蛋白(PLB)的去磷酸化,增加肌浆网中钙离子ATP酶(SERCA2a)的活性,调控钙离子循环,从而提高心脏的收缩和舒张功能(图1)。细胞实验表明,纽兰格林可以使因无血清培养而结构紊乱的心肌细胞恢复正常肌节排列,促进心肌细胞收缩单元的组装,加强心肌细胞之间的闰盘连接,改善心肌细胞纤维结构和功能(图2)。
图1 纽兰格林作用机制
图2 纽兰格林能改善心肌细胞纤维结构和功能
小鼠心肌细胞无血清培养(对照组)和10-10 M、10-8 M 两种浓度的重组人纽兰格林 48小时培养,然后用鬼笔环肽(左)染色或经抗-α-肌动蛋白免疫荧光检测(右)。

历经近10年时间,泽生科技先后在中国、澳大利亚和美国完成了重组人纽兰格林的临床I期和II期试验,对该药物在健康受试者和慢性心衰患者中的有效性和安全性进行评价。已完成的多个临床II期试验得出一致结论:重组人纽兰格林对心衰患者(NYHAII-III级)效果明显,可在现有心衰标准治疗基础上进一步明显提高患者左心室射血分数(LVEF,绝对值提高3-5%),降低心脏收缩末期容积,修复心脏细胞,逆转心室重构。在中国、美国开展的临床试验结果更进一步表明,重组人纽兰格林可提高患者的运动能力和生活质量,降低目标人群死亡率和再入院率。目前重组人纽兰格林正在中国进行临床III期试验,并准备在美国启动临床III期试验。
泽生科技在全球主要国家和地区对重组人纽兰格林的作用机制、适应症、给药方式、剂量和药物制剂,以及下游靶点等各部分已经形成了全面、严密的知识产权保护。在全球已申请107项专利,并于中国、美国、欧洲、日本、澳大利亚、俄罗斯等主要国家和地区获得其中37项的专利授权。
综上所述,纽兰格林机制新颖、疗效显著、安全性高且有完善的专利保护,有望成为治疗轻中度慢性心衰的一类新型药物。同时由于其不同于现有心衰治疗药物的独特作用机理,可与现有的抗心衰药物联用,为全球心衰患者提供更有效的治疗方案。因其与现有心衰治疗药物的作用机制有本质的区别,可填补目前该领域的严重不足,所以具有划时代的重大意义。