心肌细胞治疗

心力衰竭是心肌结构和功能的变化导致心室射血和(或)充盈功能低下而引起的一组复杂的临床综合征[1],是很多心脏疾病的常见终末阶段,也是一种患病率和死亡率都很高的疾病。目前全球有超过2300万人罹患这一疾病,仅美国每年新增病患就高达55万人,是重要且严重的公共卫生问题之一[2]。尽管近五六十年来心衰的治疗已取得不断的进步,但目前这一疾病仍然是致命的临床顽疾,其5年死亡率高达50%[3]

慢性心力衰竭(CHF)是指持续存在的心力衰竭状态,可以稳定、恶化或失代偿。目前临床上用于治疗慢性心力衰竭的药物主要包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)等,作用机理主要为排钠利尿、扩张血管、降低心率等。现有药物虽能改善症状,提高病人生存率,但患者死亡率仍居高不下,治疗效果并不理想。如何通过修复受损的心肌细胞治疗慢性心衰,是长期以来科学家致力解决的医学难题。迄今为止,尚无一种药物能够通过直接改善心肌细胞的结构和功能来治疗心衰。

ErbB家族作为一类受体酪氨酸激酶(RTKs)能调控细胞的生长、增殖和存活,在心脏发育中起着重要作用。泽生科技通过近20年来持续专注对ErbB家族RTKs及下游细胞信号通路的基础创新性研究,以全新、独特的视角发掘出ErbB与心脏病的关联[4-7]

泽生科技在研究中发现了ErbB4信号通路对心肌细胞的存活、分化、结构重组以及收缩功能的重要作用,针对这一靶点,泽生科技开发出新型抗心衰药物——重组人纽兰格林(rhNRG-1,Neucardin™),目前正在开展中国临床Ⅲ期试验。同时,在对心肌细胞ErbB2/ErbB4异源二聚体下游信号通路的深入研究中,发现了心脏特异性肌球蛋白轻链激酶(cMLCK)在心力衰竭中的重要功能,针对这一全新靶点,泽生科技正在研发基因治疗药物——重组人肌球蛋白轻链激酶腺相关病毒(rAAV9.cMLCK,下图)。

泽生科技研发的系列心肌细胞治疗药物,均建立在对心衰发病机制和心肌细胞基础研究的长期探索和深刻理解上,具有重大的科学性和创新性,有望为市场提供全新机制的抗心衰药物。

Neucardin™ 和rAAV9.cMLCK心肌细胞治疗作用靶点示意图

[1]WRITING C M, Yancy C W, Jessup M, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. Circulation, 2013, 128(16): e240.

[2]Bui A L, Horwich T B, Fonarow G C. Epidemiology and risk profile of heart failure[J]. Nature Reviews Cardiology, 2011, 8(1): 30-41.

[3]Levy D, Kenchaiah S, Larson M G, et al. Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure[J]. New England Journal of Medicine, 2002, 347(18): 1397-1402.

[4] Liu X, Gu X, Li Z, et al. Neuregulin-1/erbB-activation improves cardiac function and survival in models of ischemic, dilated, and viral cardiomyopathy[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2006, 48(7): 1438-1447.

[5] Luo C, Xu L, Zheng S, et al. Computational analysis of molecular basis of 1: 1 interactions of NRG‐1β wild‐type and variants with ErbB3 and ErbB4[J]. Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 2005, 59(4): 742-756.

[6] Xu Y, Li X, Zhou M. Neuregulin-1/ErbB signaling: a druggable target for treating heart failure[J]. Current opinion in pharmacology, 2009, 9(2): 214-219.

[7]Li Z, Mei Y, Liu X, et al. Neuregulin-1 only induces trans-phosphorylation between ErbB receptor heterodimer partners[J]. Cellular signalling, 2007, 19(3): 466-471. 。